Um ator fracassado reúne seus amigos que faziam filmes domésticos para realizar o sonho de regravar um clássico de sua infância, Anaconda. Eles aproveitam um período turbulento de suas vidas, juntam suas economias e vão para a Amazônia para fazer uma "sequência espiritual" do filme da década de 90.
Com a presença de Selton Mello como o treinador de cobras, o grupo acaba entrando no meio de uma perseguição envolvendo gangues e policiais. Por mais empolgados que sejam, o amadorismo gera um monte de confusões durante a produção e entre os amigos.
Cheio de reviravoltas e referências ao filme original, Jack Black e Paul Rudd formam uma dupla divertida, com os papéis trocados, com o primeiro sendo a cabeça pensante e o segundo agindo feito maluco.